【CYBER-SPACE】多発脳転移に対する定位放射線治療：高感度MRI（SPACE）vs 通常のMRI（MPRAGE）【第II相ランダム化試験】
Stereotactic radiosurgery for 1-10 brain metastases to avoid whole-brain radiotherapy: Results of the CYBER-SPACE randomized phase 2 trial.
El Shafie RA, Bernhardt D, Welzel T, et al. Neuro Oncol. 2025 Feb 10;27(2):479-491. doi: 10.1093/neuonc/noae201. PMID: 39340439; PMCID: PMC11812257.
【概要】
・1~10個の脳転移に対する定位照射の反復により、全脳照射適応回避率は12ヶ月で77％、24ヶ月で72％と高く、中枢神経病変による死亡は10％という良好な転帰を示した
・SPACEによる検出力向上にも関わらず、厳格な3ヶ月ごとのMRI＋即時の定位照射による照射を行う場合には通常のMPRAGEと臨床転帰に差を認めなかった
・全生存期間中央値：13.1ヶ月で、良好な全身状態と免疫療法/分子標的薬の併用が良好な全生存と関連し、安全性も許容範囲（直接的な治療関連死なし）
・定位放射線治療は多発脳転移でも全脳照射の有力な代替治療法となり、全脳照射は救済治療として温存する治療戦略が合理的
【背景と目的】
・脳転移（1~10個）に対する全脳照射（WBRT）回避を目標に、繰り返して定位照射（SRS）を行う戦略の実効性と安全性を検証した。
・高感度MRI（SPACE：sampling perfection with application-optimized contrasts by using different flip angle evolutions）に基づく定位照射と標準的MPRAGE（magnetization-prepared rapid gradient-echo）に基づく定位照射で臨床転帰に差が出るかを無作為化して比較検証した。
【対象と方法】
・CYBER-SPACE：単施設、第II相ランダム化試験
・対象：
・KPS 70以上、脳転移（1~10個の）患者を対象とした
・小細胞肺がん、脳転移に対する照射歴のある患者、画像にて髄膜病変診断された患者は除外
・無作為化：
・3T MRIで中央判定し、１：１の割合でSPACE群とMPRAGE群に割り付け
・治療：
・3ヶ月ごとにMRIを施行し、新規転移を認めた場合にはその都度定位放射線治療を繰り返し実施した
・全脳照射の適応：
・「1回のフォローで新規/増悪病変が10個を超える場合」または「画像上の髄膜播種」または「定位照射後の全脳照射に必要な線量の余裕が枯渇する」と定義
・定位放射線治療：
・CyberKnifeを用いて定位照射を実施
・GTV＝造影病変、PTV＝GTV＋1mm margin
・処方線量：
・＜2 cm：20Gy/1回（70% isodose line）、2-3 cm：18Gy/1回、＞3 cm：30Gy/5回
・無作為化：
・202例を無作為化（SPACE群 99例、MPRAGE群 103例）
・192例に対して治療を開始（SPACE群 93例、MPRAGE群 99例）
【結果】
・年齢中央値：62.5歳
・原発：非小細胞肺がん 63%、悪性黒色腫 16%、乳がん 10%
・脳転移の病変数：1個 2%、2－4個 47%、5－10個 28%
・頭蓋外病変の非制御：72％
・追跡期間中央値：23.2ヶ月
・12ヶ月全脳照射適応回避率（主要評価項目）：77.1％
・SPACE群：78.5％ vs MPRAGE群：76.0％
・ハザード比：0.84, p=0.59（群間差なし）
・24ヶ月全脳照射適応回避率：72.2％（両群間に有意差なし）
・救済治療：
・全脳照射適応到達例：40例
・＞10病変の新規出現：65％、髄膜播種：23％
・実際に全脳照射を受けたのは27例
→結果として実施ベースの24ヶ月時点での全脳照射回避率：84.9％（163/192例）
・全生存（OS）：
・全生存期間（中央値）：13.1ヶ月
・SPACE群：10.5ヶ月 vs MPRAGE群：15.2ヶ月
・ハザード比：1.10, p=0.585（両群間に有意差なし）
・死亡原因は脳転移関連が10％、頭蓋外病変関連が68％
・予後因子：
・ベースラインの脳転移の病変数が5－10個は全脳照射の適応リスクが高かった（HR 3.13, p=0.002）
・全生存の予後因子は、KPS＞80（HR 0.51, p=0.002）、免疫療法（HR 0.34, p<0.001）や分子標的薬（HR 0.51, p=0.002）の併用で有意に延長。ベースラインの脳転移の病変数は全生存に有意な影響なし。
・安全性：
・治療関連のGrade 3有害事象：
・放射線脳壊死：4.6％、痙攣：3.6％、局在の神経症状：3.6％
・Grade 4のけいれんを1例に認めた
・治療関連死亡の発生なし
・免疫療法/分子標的薬の併用での毒性の増悪は観察されず、曝露調整発生率はむしろ低値
・MRIシーケンスの意義：
・SPACEは小病変検出に優れるが、3ヶ月毎の高解像MRI＋即時定位照射による再照射という運用下では、MPRAGEと主要臨床転帰（全脳照射回避・全生存）に差はでなかった。
→鍵はシーケンスの種類というより、監視の厳格さと即応の運用
・臨床的意義：
・1－10個の脳転移に対して、定位照射を反復する治療戦略は、全脳照射の回避/先送りと脳転移よる死亡リスクの低減を実現
・免疫療法/分子標的薬治療の同時併用は安全で全生存成績の向上に寄与した
・全脳照射は救済オプションとして温存可能
・限界と今後の展望：
・単施設の試験、CyberKnifeを中心とした治療
・定位照射と（海馬回避）全脳照射の直接比較試験（CCTG CE.7、SHARPなど）の結果が外的妥当性と適応の最適化に資する見込み
【まとめ】
・高感度SPACEの優位性よりも、一貫した厳格なMRIによるモニタリングと積極的なサルベージ治療が奏効の主な要因
・定位照射は最大10病変までの多発脳転移で全脳照射に代わる有力な治療選択肢
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